martes, 25 de septiembre de 2018

Un nuevo biomarcador permite predecir la respuesta a la inmunoterapia en múltiples tipos de cáncer

Investigadores del Hospital Clínic-IDIBAPS coordinan un estudio que demuestra la capacidad de un biomarcador genómico para predecir la respuesta al tratamiento con inmunoterapia, independientemente del tipo de cáncer. Se trata de PD1, un receptor presente en los linfocitos, unas células inmunológicas clave en la respuesta contra el cáncer. El estudio muestra que, cuanto más PD1 hay en los linfocitos, mejor es la respuesta a fármacos dirigidos contra esta proteína. El artículo, publicado en la revista Annals of Oncology, la ha coordinado Aleix Prat, jefe del Servicio de Oncología Médica del Clínic y del grupo Genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del IDIBAPS. Laia Paré, Tomás Pascual y Elia Seguí, investigadores del mismo grupo, son los primeros firmantes del artículo.

El cáncer se caracteriza por la acumulación de varias alteraciones genéticas que hacen que las células tumorales creen antígenos, unas proteínas que pueden ser identificadas por el sistema inmunológico, concretamente por los linfocitos, e inducir una respuesta anti-tumoral. En pacientes con cáncer se acostumbra a producir esta respuesta pero suele ser insuficiente para controlar el tumor. Hasta ahora se han identificado varios mecanismos que permiten a las células cancerosas evadir al sistema inmunológico. Uno de estos mecanismos es la interacción de la proteína PD1 en los linfocitos con PDL1 en las células cancerosas.

Estas observaciones han llevado al desarrollo de fármacos dirigidos contra PD1 como pembrolizumab o nivolumab. “Estos fármacos, que se utilizan en la práctica clínica diaria en varios tipos de cáncer, activan los linfocitos que se encuentran dentro del tumor. Por razones que aún desconocemos, la respuesta a esta inmunoterapia es muy diferente según el tipo de cáncer. Por ejemplo, un 40% de los pacientes con melanoma responden al tratamiento, mientras que sólo lo hacen un 20% de los pacientes con cáncer de pulmón o un 5% de los pacientes con cáncer colorrectal“, explica Aleix Prat. “Por lo tanto, es necesario identificar biomarcadores que nos puedan ayudar a predecir mejor quién responderá a la inmunoterapia“, añade.

En el estudio publicado en Annals of Oncology, los investigadores han partido de la hipótesis de que la cantidad de PD1 que expresan los linfocitos dentro del tumor explicaría las diferencias que se observan en la respuesta a los fármacos anti-PD1 entre los diferentes tipos de cáncer.

Para responder esta pregunta, se analizaron primero datos de 547 genes, incluido PD1, en cerca de 10.000 tumores y 34 tipos de cáncer de la base de datos pública del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA). “De forma sorprendente vimos que, de los 547 genes, los niveles de PD1 en cada tipo de cáncer tenían la asociación más fuerte con la probabilidad de respuesta a la inmunoterapia“, señala Aleix Prat.

El siguiente paso fue intentar trasladar lo que se había observado en el TCGA en muestras de tumores de pacientes tratados en el Hospital Clínic. Los investigadores analizaron PD1 en 773 muestras de 17 tipos de cáncer del biobanco del Clínic-IDIBAPS. “En nuestra serie de casos, confirmamos lo mismo que habíamos visto en el TCGA a pesar de utilizar métodos analíticos muy diferentes“, señala Laia Paré, investigadora post-doctoral del grupo de Aleix Prat. “Este resultado nos sugirió que la observación inicial en el TCGA era real y consistente. Por lo tanto, decidimos desarrollar un test genómico para determinar PD1 en los linfocitos que se pudiera implementar en la práctica clínica diaria el día de mañana“, añade.

El último paso del estudio fue testar de forma directa la habilidad de PD1 en predecir respuesta a la terapia anti-PD1. Así, se analizó la expresión de PD1 en 117 tumores de pacientes tratados con inmunoterapia en el Clínic y en otras instituciones del Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma. “Los resultados demostraron que un 52% de los pacientes con expresión elevada de PD1 respondían al tratamiento anti-PD1 independientemente del tipo de cáncer que tuvieran. En cambio, las respuestas en los tumores con baja expresión de PD1 eran sólo del 15%“, afirma Aleix Prat.

Estamos ante el primer biomarcador genómico capaz de predecir el beneficio a la inmunoterapia independientemente del tipo de cáncer. El objetivo ahora es validar de forma definitiva la utilidad clínica de PD1 en un ensayo clínico“, concluye Aleix Prat.

Este estudio ha sido financiado principalmente por una beca de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), y por las aportaciones de las asociaciones Pas a Pas contra el càncer de Mama y Save The Mama.

Referencia del artículo:

Association between PD1 mRNA and response to anti-PD1 monotherapy across multiple cancer-types
Paré L, Pascual T, Seguí E, Teixidó C, Gonzalez-Cao M, Galván P, Rodríguez A, González B, Cuatrecasas M, Pineda E, Torné A, Crespo G, Martin Algarra S, Pérez-Ruiz E, Reig Ò, Viladot M, Font C, Adamo B, Vidal M, Gaba L, Muñoz M, Victoria I, Ruiz G, Viñolas N, Mellado B, Maurel J, Garcia J, Molina MÁ, Juan M, Llovet JM, Reguart N, Arance A, Prat A.
Ann Oncol. 2018 Aug 27. doi: 10.1093/annonc/mdy335.

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