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lunes, 10 de abril de 2017

La disminución de la proteína ZEB1 induce el envejecimiento de las células tumorales

Investigadores del IDIBAPS han identificado una nueva vía por la que las células cancerígenas evitan sus propios mecanismos anti-tumorales. Mediante estudios en células y en modelos animales de cáncer de colon han descubierto que la proteína ZEB1 inhibe uno de estos mecanismos, la senescencia o envejecimiento celular, que impide que el tumor pueda crecer. Además han demostrado que una expresión elevada de la proteína ZEB1 se asocia con un peor pronóstico de los pacientes de cáncer de colon. El trabajo, que publica la revista Gut, ha sido realizado en el Grupo de Regulación Transcripcional de la Expresión Génica, un grupo ICREA en el IDIBAPS y cuyo primer firmante es el Dr. Oriol de Barrios, experto en regulación génica en cáncer colorectal.

Superar los mecanismos de control

Para que una célula cancerígena sea capaz de proliferar y formar un tumor, necesita superar e inhibir sus propios mecanismos de supresión tumoral. Uno de estos mecanismos es la senescencia, un tipo de envejecimiento celular. Existen dos tipos fundamentales de senescencia: la replicativa, que es la asociada a la edad, y la oncogénica, que es la inducida por diversos oncogenes. Por otro lado, aunque se sabe que la proteína ZEB1 promueve la formación y el crecimiento de tumores, se desconoce su mecanismo de actuación.

El estudio de bases de datos de 1.000 pacientes con cáncer colorrectal ha permitido observar que una expresión elevada de la proteína ZEB1, junto con una expresión baja de genes de senescencia, empeora de forma significativa el pronóstico y la supervivencia de los pacientes.

En modelos experimentales de cáncer colorectal en ratones se ha visto que es suficiente con que la expresión de ZEB1 esté reducida a la mitad para que la célula tumoral entre en senescencia y no pueda proliferar. Así, el tumor permanece en un estadio de adenoma, benigno, sin progresar a carcinoma. “El hecho de que una bajada de ZEB1 solo a la mitad sea capaz de inducir senescencia e inhibir la progresión adenoma-adenocarcinoma tiene importantes implicaciones translacionales, pues no se requeriría la eliminación completa de ZEB1, que podría tener otros efectos indeseados”, explica Dr. Oriol de Barrios.

La inducción de senescencia en células tumorales es una de las áreas más activas en terapia contra el cáncer y se están desarrollando fármacos capaces de inducirla sin afectar a otros procesos celulares. Este trabajo abre la puerta al diseño de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a la regulación de la senescencia y la progresión tumoral.

El estudio ha sido financiado por la Fundació La Marató de TV3, y ha sido posible gracias a la colaboración del grupo IDIBAPS con grupos en Madrid, Hungría y Estados Unidos.

Referencia del artículo:

ZEB1-induced tumourigenesis requires senescence inhibition via activation of DKK1/mutant p53/Mdm2/CtBP and repression of macroH2A1.
de Barrios O, et al.
Gut. 2017 Apr;66(4):666-682. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310838. Epub 2016 Dec 13.

Comentario sobre el artículo:

Colorectal cancer cells use the negative feedback regulators of WNT signalling to activate epithelial-mesenchymal transition pathways.
Tulchinsky E.
Gut. 2017 Apr;66(4):563-564. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313185. Epub 2017 Jan 12.

Video en YouTube:

https://www.youtube.com/watch?v=QAYCPUSaJag&index=2&list=PL80fezoRY4BDr-oZjQVFikD4M2dtRDS6b

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