Categories

Entrada publicada a:

jueves, 21 de mayo de 2009

El oxaliplatino promueve la supervivencia de células tumorales de colon quimioresistentes

La Dra. Elisabet Ametller i la Dra. Vanessa Almendro al pati de l'Hospital Clínic

El oxaliplatino es un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento del cáncer de colon, pero su eficacia está limitada por el desarrollo de quimioresistencia por parte de las células tumorales. Las células quimioresistentes desarrollan cambios moleculares que las protegen de la muerte celular inducida por los fármacos, reestableciendo los procesos de progresión tumoral. Un artículo publicado en PLoS One analiza el papel de la metaloproteinasa MMP7 en los mecanismos de resistencia de estas células y su efecto sobre el receptor Fas, implicado en la promoción de la muerte celular por apoptosis. Este estudio ha sido dirigido por la Dra. Vanessa Almendro del Departamento de Oncología Médica del Hospital Clínic-IDIBAPS y por el Dr. Pere Gascón, y ha contado con la colaboración de la Dra. Elisabet Ametller, entre otros participantes. Los resultados indican que en líneas celulares de cáncer de colon la MMP7 está directamente relacionada con la adquisición de resistencia al oxaliplatino y que su inhibición restablece la sensibilidad al fármaco por el incremento del receptor Fas. Además, los autores también observaron que sorprendentemente el receptor Fas sufre cambios en su funcionalidad en aquellas células que son resistentes al oxaliplatino, lo que hace que induzca señales de supervivencia en vez de apoptóticas.

Muchas células tumorales sobreviven al tratamiento durante la progresión tumoral al disminuir su sensibilidad a la muerte celular inducida por Fas, una proteína de membrana que inicia una vía de apoptosis cuando es activada por su ligando natural (FasL). Las metaloproteinasas de matriz, entre las que se encuentra la MMP7 afectan a la vía Fas/FasL. Se trata de enzimas asociados con múltiples tipos y estadíos del cáncer. Promueven metástasis y crecimiento tumoral mediante una gran diversidad de mecanismos que permiten que las células tumorales evadan las respuestas inmunes con lo que aumenta la supervivencia del tumor y permite su diseminación. En pacientes con cáncer de colon avanzado se ha observado que la MMP7 es un factor pronóstico de corta supervivencia, debido a que la enzima afecta a la respuesta de las células tumorales a la quimioterapia.

En la investigación se han utilizado diferentes líneas celulares de cáncer de colon y se han desarrollado tres líneas diferentes resistentes a oxaliplatino a partir de las primeras. Para ello, se expusieron las células a concentraciones crecientes del fármaco durante un periodo de 5 meses. El trabajo señala que la sobreexpresión de MMP7 es una consecuencia directa de la adquisición de resistencia a oxaliplatino, lo que confirma la hipótesis de su papel en el desarrollo de esta resistencia. Debido a que MMP7 promueve la supervivencia del tumor, cabe destacar que el fármaco además induce la expresión de esta enzima tanto en células tumorales normales como en las resistentes. Esto supone una paradoja, puesto que un fármaco diseñado para inducir muerte celular también es capaz de inducir proteínas relacionadas con la supervivencia celular.

Además, se ha observado que MMP7 protege a las células de la muerte celular impidiendo la activación del receptor Fas. Este es el primer trabajo que indica que el receptor Fas sufre un cambio de funcionalidad en células resistentes a oxaliplatino, con lo que pierde la capacidad de inducir apoptosis y promueve rutas relacionadas con la supervivencia celular y la migración. Así, los autores sugieren que cuando las células tumorales adquieren resistencia a este fármaco una exposición continuada puede favorecer la supervivencia de las mismas por un aumento de la expresión de la MMP7 y la activación de Fas. Estudios posteriores que se están llevando a cabo dentro del mismo grupo, en colaboración con el Dana Farber Cancer Institue de la Harvard Medical School de Boston dónde se encuentra la Dra. Vanessa Almendro, se dirigen a dilucidar el mecanismo por el cual el receptor Fas pierde su función apoptótica. En este sentido, los estudios se centran en el papel que juega el colesterol en la membrana celular, ya que regula la funcionalidad del receptor Fas impidiendo su internalización en la célula, proceso clave para que este receptor pueda inducir apoptosis.

Comparte esta entrada

  • Delicious
  • Facebook
  • Twitter
  • email
  • LinkedIn
  • StumbleUpon

    Los comentarios están cerrados.