Categories

Entrada publicada a:

dilluns, 2 de juliol de 2018

Un estudi aprofundeix en els mecanismes que provoquen un tipus d’encefalitis autoimmune

Investigadors de l’ICFO i de l’IDIBAPS avancen en la comprensió dels mecanismes moleculars implicats en l’aparició i desenvolupament de malalties autoimmunes de les neurones, com l’encefalitis anti-NMDAR. Gràcies a un tipus de microscòpia anomenada STORM, han revelat com els anticossos dels pacients poden modificar la funció dels receptors NMDA, alterats en aquesta malaltia. En l’estudi, publicat a Cell Reports, hi han participat els investigadors de l’ICFO Laurent Ladépêche, Shreyasi Thakur, Irina Suárez, Joseph Steven Borbely, Ángel Sandoval, Lara Laparra, dirigits pel Prof. Melike Lakadamyali, i els investigadors de l’IDIBAPS Jesús Planagumà, Makoto Hara, dirigits pel Prof. Josep Dalmau.

El receptor de N-metil-D-aspartat (NMDAR) és un receptor de glutamat, format per dos tipus de subunitats (GluN1 i GluN2), que es troben en les cèl·lules nervioses. Aquest tipus de receptor té un paper clau en la plasticitat sinàptica neuronal i en la memòria i s’ha relacionat amb diverses malalties com l’esquizofrènia o el Parkinson.

L’encefalitis anti-NMDAR és un trastorn neuropsiquiàtric autoimmune sever recentment identificat que es caracteritza per canvis en el comportament, psicosi, disminució de la memòria, convulsions, inestabilitat i coma. Aquest trastorn el causen els anticossos dels propis pacients, que fan que els receptors NMDA s’internalitzin a la cèl·lula, alterant així la seva funció. No obstant, els mecanismes pels quals això succeeix no es coneixen amb detall.

Els investigadors han estudiat la naturalesa i el cronograma dels processos que tenen lloc en la sinapsis – moment en el que es produeix la transmissió de l’impuls nerviós- abans de la internalització i reducció de la quantitat de receptors NMDA de la superfície cel·lular. Per a això, van utilitzar la microscòpia de localització d’una sola molècula, en particular la microscòpia de reconstrucció òptica estocàstica (STORM), per revelar com els receptors de NMDA es distribueixen al llarg de les dendrites, o prolongacions, de les neurones. És a dir, van poder visualitzar l’organització a nanoescala dels receptors i quantificar-ne els canvis relatius en condicions patològiques.

Van demostrar que, en condicions normals, els NMDAR formen agrupacions de mida nanomètrica, que són significativament més grans en la sinapsis. En presència dels anticossos NMDAR dels pacients, els receptors tendeixen a agregar-se en aquests nano-objectes, augmentant la seva mida i el contingut del receptor. També van observar que aquest agrupament de receptors, que condueix a la seva internalització i reducció de la superfície cel·lular, afecta específicament a un dels subtipus de NMDAR (que conté la subunitat GluN2B). A més, podrien demostrar que l’activació d’una proteïna associada del receptor NMDA, el receptor Ephrin B2, podria compensar parcialment els efectes nocius dels anticossos dels pacients.

Per comprendre millor els mecanismes, els científics van dur a terme simulacions per ordinador per a modelar el comportament d’aquests receptors al llarg de les dendrites neuronals en presència dels anticossos dels pacients. Van poder reproduir els seus resultats experimentals i els va permetre extreure els paràmetres clau que condueixen a les alteracions induïdes per anticossos. Van revelar que la interrupció de les interaccions proteïna-proteïna, com la que hi ha entre els receptors NMDA i Ephrin B2, juga un paper important en la seqüència d’esdeveniments que condueixen a la patogènesi de la malaltia.

Els resultats d’aquest estudi aporten informació sobre els processos nanoscòpics mitjançant els quals els anticossos dels pacients poden alterar la funció d’una proteïna específica, obrint una nova finestra per comprendre els mecanismes moleculars de les malalties autoimmunes. Els estudis se centren ara a determinar si els anticossos dels pacients poden alterar altres molècules que interactuen amb NMDAR, per tal de descobrir noves potencials dianes terapèutiques.

Comparteix aquesta entrada

  • Delicious
  • Facebook
  • Twitter
  • email
  • LinkedIn
  • StumbleUpon

    Els comentaris estan tancats.