Categories

Entrada publicada a:

dijous, 17 de novembre de 2016

Investigadors del Clínic-IDIBAPS identifiquen que la història epigenètica del limfoma prediu la seva evolució clínica

Un estudi publicat a la revista Cancer Cell desxifra per primera vegada l’epigenoma del limfoma de les cèl·lules del mantell, un tipus de càncer agressiu derivat dels limfòcits B, les cèl·lules del sistema immune que produeixen els anticossos. La investigació revela en detall la història epigenètica del limfoma. D’una banda, identifica la seva cèl·lula d’origen i, d’altra banda, revela que com més evoluciona l’epigenoma de les cèl·lules tumorals, més agressiu és el curs clínic del pacient. A més, els investigadors descobreixen que la conformació tridimensional de l’ADN canvia en els limfomes i dóna lloc a l’activació de gens de càncer. L’article està coordinat pel Dr. Iñaki Martín-Subero, investigador de la Universitat de Barcelona i de l’equip Mecanismes Moleculars de la Neoplàsies Limfoides de l’IDIBAPS, dirigit pel Dr. Elías Campo.

El limfoma de cèl·lules del mantell es considera un tipus de limfoma clínicament agressiu. No obstant això, hi ha alguns pacients en els que la malaltia es manifesta de forma lleu mentre que en altres és molt agressiva i té un desenllaç fatal. Les causes d’aquesta complexitat clínica són poc conegudes. Els investigadors han disseccionat quin és el paper de l’epigenètica en aquest tipus de limfoma i, no només han descrit amb precisió la història evolutiva de cada pacient, sinó que també proposen una nova estratègia per predir l’agressivitat de la malaltia en base al seu grau d’evolució epigenètica.

Entre els diferents mecanismes epigenètics, la metilació de l’ADN defineix la identitat cel·lular i imprimeix en l’ADN la història evolutiva de les cèl·lules. A través de l’estudi d’aquest mecanisme, els investigadors han analitzat en profunditat els mecanismes que influeixen en l’agressivitat del limfoma i han descobert dos factors clau: el seu origen i el grau d’evolució. Els limfomes que es deriven de limfòcits B immadurs són més agressius que els que s’originen de limfòcits B madurs. No obstant això, segons explica el Dr. Iñaki Martin-Subero, “en el nostre estudi, el factor més important per explicar l’agressivitat clínica és el grau d’evolució del tumor a partir de la seva cèl·lula d’origen. Sembla que aquells tumors que han evolucionat molt s’han fet més forts i el seu pronòstic és francament advers“.

Més enllà de la metilació de l’ADN

En un article previ del mateix grup, publicat a la revista Nature Genetics l’any passat, els investigadors van proposar que tan sols una part de les alteracions de la metilació en les cèl·lules tumorals tenen a veure amb el càncer en si. En aquest treball, els investigadors han anat més enllà i, mitjançant l’estudi simultani de diversos mecanismes epigenètics, han determinat quines són les regions alterades que juguen un paper clau en el càncer.

Per entendre aquestes anàlisis, el Dr. Martin-Subero explica que, “ens podem imaginar l’epigenoma com una orquestra que toca una melodia. La melodia és el resultat final, l’expressió dels gens, i els diferents músics de l’orquestra són els diferents mecanismes epigenètics. No es pot entendre la melodia sense saber el que fa cada músic. En aquest estudi hem analitzat a cadascun dels músics de l’orquestra epigenètica per comprendre com canvia la melodia en el limfoma“.

De les milers de regions en què canvia la metilació de l’ADN en els limfomes, tan sols un petit percentatge modifica la seva funció i, per tant, poden associar-se directament amb el desenvolupament tumoral. El Dr. Elías Campo, expert internacional en limfomes, comenta que “la identificació de les regions que canvien la seva funció en el limfoma permetrà pensar en el desenvolupament de tractaments més precisos, que s’adrecin a aquelles alteracions moleculars que transformen les cèl·lules normals en cèl·lules tumorals“.

Canvis en l’estructura tridimensional de l’ADN en els limfomes

D’entre les regions amb canvis epigenètics clau en el desenvolupament del limfoma, els investigadors es van centrar en un gen concret, SOX11. Fa uns anys el grup del Dr. Campo va descobrir que el gen SOX11 estava alterat en els limfomes de cèl·lules del mantell més agressius. “El 2010, vam descobrir que l’activació del gen SOX11 és important en el desenvolupament del limfoma, però la causa d’aquesta activació ha estat un enigma durant tots aquests anys“, explica el Dr. Campo. ¿La clau per desxifrar l’enigma? La integració de diverses marques epigenètiques amb l’estructura tridimensional de l’ADN. “En estudiar l’epigenoma en pacients amb SOX11 activat, hem identificat una regió molt allunyada del gen que tenia elevats nivells d’activació. En analitzar l’estructura tridimensional d’aquesta regió distant, observem que l’ADN es plegava i la col·locava sobre el gen SOX11, activant“, explica el Dr. Martin-Subero. “Aquest estudi recalca la importància de la integració de les capes epigenètiques per entendre millor les alteracions moleculars en aquest tipus de limfoma, i obre el camí per a estudis similars en altres tipus de càncer“, conclou.

Aquest estudi s’emmarca en el projecte Blueprint finançat per la Unió Europea, que forma part del Consorci Internacional del Epigenoma Humà (IHEC). Amb una inversió de 30 milions d’euros, el projecte Blueprint s’encarrega de generar almenys 100 epigenomes de referència de les cèl·lules sanguínies de persones sanes i amb diferents malalties associades com leucèmies, limfomes o malalties autoimmunes. L’equip dels Drs. Martín-Subero i Campo s’encarrega de generar l’epigenoma dels limfòcits B i de diversos tipus de càncers derivats d’aquest tipus cel·lular, incloent el limfoma de cèl·lules del mantell.

El Consorci Internacional del Epigenoma Humà

L’any 2003, els científics van donar per finalitzat el Projecte Genoma Humà, que va seqüenciar per primera vegada el nostre material genètic. Aquesta fita en la història de la ciència va donar lloc a diversos projectes addicionals, sent un d’ells el Projecte Epigenoma Humà. Si la seqüència del genoma defineix la identitat personal, l’epigenoma defineix la identitat cel·lular. Per tant, cada un de nosaltres té un genoma, però tenim centenars de epigenomes en el nostre organisme, tants com tipus cel·lulars diferents. A més, l’epigenoma no és estable, pot canviar amb l’edat, les exposicions ambientals i també canvia de forma àmplia en el context de malalties com el càncer. Per tant, el Projecte Epigenoma Humà és un repte internacional de gran calibre i complexitat.

El 17 de novembre del 2016, el Consorci Internacional del Epigenoma Humà (IHEC) publica 42 articles que seqüencien l’epigenoma de diversos tipus cel·lulars i malalties. Aquests articles representen el treball de diversos consorcis membres que componen el IHEC, que es desenvolupen a Alemanya, Canadà, Corea del Sud, els Estats Units, Japó, Singapur i la Unió Europea.

Referència de l’article:

Decoding the DNA Methylome of Mantle Cell Lymphoma in the Light of the Entire B Cell Lineage

Ana C. Queirós, Renée Beekman, Roser Vilarrasa-Blasi, Martí Duran-Ferrer, Guillem Clot, Angelika Merkel, Emanuele Raineri, Nuria Russiñol, Giancarlo Castellano, Sílvia Beà, Alba Navarro, Marta Kulis, Núria Verdaguer-Dot, Pedro Jares, Anna Enjuanes, María José Calasanz, Anke Bergmann, Inga Vater, Itziar Salaverría, Harmen J.G. van de Werken, Wyndham H. Wilson, Avik Datta, Paul Flicek, Romina Royo, Joost Martens, Eva Giné, Armando Lopez-Guillermo, Hendrik G. Stunnenberg, Wolfram Klapper, Christiane Pott, Simon Heath, Ivo G. Gut, Reiner Siebert, Elías Campo, José I. Martín-Subero

Cancer Cell, November 2016. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2016.09.014

Comparteix aquesta entrada

  • Delicious
  • Facebook
  • Twitter
  • email
  • LinkedIn
  • StumbleUpon

    Els comentaris estan tancats.