Categories

Entrada publicada a:

dilluns, 4 de novembre de 2013

Dos treballs expliquen noves funcions de ZEB1 en la progressió tumoral de limfomes i sarcomes

Les proteïnes ZEB han adquirit recentment gran rellevància en oncologia molecular ja que regulen la capacitat invasiva i metastàtica de múltiples carcinomes mitjançant la inducció de marcadors de troncalitat i la repressió de gens d’adhesió epitelial. Dos nous treballs que tenen com a autors per a correspondència al Grup de Regulació transcripcional de l’Expressió Gènica, un grup IDIBAPS liderat per un professor ICREA i associat al JG Brown Cancer Center (Estats Units), han descobert nous papers de ZEB1 en la progressió tumoral de limfomes de cèl·lules del mantell i en sarcomes.

ZEB1 determina major creixement tumoral i pitjor supervivència i resposta al tractament en limfomes del mantell

El primer treball demostra que ZEB1 s’expressa en aproximadament la meitat dels limfomes del mantell, un dels limfomes mes agressius i de pitjor pronòstic, on ZEB1 és induït per la via de senyalització Wnt. ZEB1 representa un biomarcador pronòstic en aquests limfomes. Les cèl·lules del limfoma del mantell que expressen ZEB1 proliferen més ràpidament i produeixen tumors més voluminosos en models de ratolí que els produïts per cèl·lules linfomatosas en què ZEB1 s’ha eliminat. ZEB1 és així mateix un biomarcador predictiu determinant una pitjor resposta al tractament quimioteràpic.

El treball ha descobert que ZEB1 pot ser eliminat farmacològicament amb salinomicina (un antibiòtic que actua preferencialment sobre cèl•lules mare tumorals), que no només redueix la mida dels tumors sinó també augmenta la resposta de les cèl·lules linfomatosas del mantell a la quimioteràpia. D’aquesta manera, ZEB1 és no només fonamental en la progressió maligna de carcinomes sinó també en limfomes del mantell, on la seva expressió actua com un biomarcador pronòstic i predictiu i pot esdevenir una diana terapèutica en el tractament de tan agressius limfomes.

A més del Grup IDIBAPS/ICREA de Regulació transcripcional de l’Expressió Gènica també han col·laborat en el treball la Unitat d’Hemato-Patologia i els Serveis d’Anatomia Patològica i Medicina Interna de l’Hospital Clínic de Barcelona, el Servei d’Anatomia Patològica i el Grup de Genòmica del Càncer de l’Hospital Marquès de Valdecilla i l’Acadèmia Hongaresa de Ciències.

Referència Bibliogràfica:
Sánchez-Tilló E, Fanlo L, Siles L, Montes-Moreno S, Moros A, Chiva-Blanch G, Estruch R, Martinez A, Colomer D, Győrffy B, Roué G, Postigo A.* (2013). The EMT activator ZEB1 promotes tumor growth and determines differential response to chemotherapy in mantle cell lymphoma Cell Death Differ. doi: 10.1038/cdd.2013.123. (Ahead of print)
* Autor per a correspondència

El treball ha estat destacat a Gaceta Médica i Diario Medico.

ZEB1 activa la senyalització mTOR/Akt, permetent a les cèl·lules tumorals sobreviure en absència d’interaccions amb la matriu o altres cèl·lules i així envair teixits circumdants

Estudis anteriors del mateix grup demostraven que ZEB1 promou la invasió tumoral mitjançant el control de gens de la membrana basal i la remodelació de l’estroma peritumoral. El nou estudi demostra que ZEB1 també contribueix a la invasivitat tumoral augmentant la supervivència de les cèl·lules tumorals que s’han desprès del tumor primari en absència de contactes amb altres cèl·lules o amb la matriu extracel·lular. La pèrdua d’una cèl·lula de les seves adhesions normals amb altres cèl·lules o amb la matriu desencadena l’anomenada mort per falta d’ancoratge o anoikis. Les cèl·lules tumorals poden sortejar l’anoikis mitjançant l’activació de determinades vies de senyalització com la via Ras-mTOR-Akt.

El present treball demostra que ZEB1 intervé en l’activació de mTOR-Akt per Ras. Ras activa l’expressió de ZEB1, inducció que és augmentada en absència de la proteïna de retinoblastoma Rb. ZEB1 s’uneix al promotor de mTOR i, d’aquesta manera, indueix la fosforilació i activació d’Akt – S473. L’activació de Ras promou la invasivitat tumoral de manera Akt-dependent i l’estudi també demostra que aquesta activitat de Ras depèn de ZEB1.

Els autors principals del treball són el Grup de Regulació transcripcional de l’Expressió Gènica (IDIBAPS/ICREA) i el grup de Dianes Moleculars del JG Brown Cancer Center i Departament d’Oftalmologia i Ciències Visuals de la Universitat de Louisville a Estats Units. També han col·laborat en el treball al Servei d’Anatomia Patològica de l’Hospital Clínic de Barcelona.

Referència Bibliogràfica:
Liu, Y, E Sánchez-Tilló, X Lu, B Clem, S Telang, AB. Jenson, M Cuatrecasas, J Chesney, A Postigo*, C Dean* (2013) Rb1 family mutation is sufficient for sarcoma initiation. Nature Communications. doi:10.1038/ncomms3650
* Co-autors per a correspondència

Comparteix aquesta entrada

  • del.icio.us
  • Facebook
  • Google
  • E-mail this story to a friend!
  • LinkedIn
  • Technorati
  • TwitThis
  • Meneame
  • StumbleUpon

Etiquetes

,

Els comentaris estan tancats.